血液质控新生儿溶血的三种非经典途径
第一种是红系祖细胞死亡的凋亡途径（如由抗Kell、抗Ge3）。早期红祖细胞就表达Kell糖蛋白，这表明其在红细胞生成的早期阶段十分关键。孕妇抗Kell常常导致祖细胞水平的胎儿红细胞生成受到抑制，这已在抗Kell 抑制BFU-E和CFU-E的体外试验中被证实。由抗Kell引起的HDN中，新生儿的网状红细胞计数较低（与贫血的严重程度相对应），胆红素也较低，但母体抗体效价与贫血程度之间的相关性较差。与RhD新生儿溶血相比，Kell同种免疫可能导致更严重的胎儿贫血和水肿，而不是高胆红素血症，这是由于在红细胞积累大量血红蛋白之前，早期的红细胞被破坏了。同样，以抗Gerbich（Ge）介导的新生儿溶血也发生类似的情况，Ge血型抗原由糖蛋白C（GPC）和糖蛋白D（GPD）组成，前者在早期的红祖细胞上表达，而且拷贝数较高。抗Ge3可以促进吞噬细胞吞噬Ge+红祖细胞，而抗GPC也已被证实能够显着抑制红系（K562）的生长，并增加细胞表面磷脂酰丝氨酸的表达。由于这些原因，现在认为抗Ge3是通过非经典的凋亡机制来抑制红细胞增殖。
第二种是通过凝集或改变红祖细胞的形态，来抑制红细胞生成。如IgG抗M诱导的溶血。MNS血型系统具有在糖蛋白A（GPA）和糖蛋白B（GPB），虽然其表达要晚于GPC和Kell糖蛋白，但是GPA是红细胞膜中最丰富的唾液糖蛋白，每个细胞1×106。它的O-聚糖所携带的唾液酸，是红细胞细胞膜电位（Zeta电位）的主要来源。由于该膜电位的存在，阻止红细胞彼此粘附和粘附于血管内皮。在抗M介导的HDN中，母体抗M导致胎儿GPA改变，唾液酸糖蛋白减少，膜电位下降引起的祖细胞凝集，从而抑制了红细胞生成。
第三种是在免疫压力的红系细胞谱系的克隆逃逸，发生在由抗Jra引起的新生儿溶血。Jra抗原由ABCG2携带，该蛋白在胎盘绒毛上过表达。Jra可能是妊娠早期胎盘发育过程中的致敏抗原，胎儿循环中相对缺乏抗Jra提示抗Jra可能被胎盘抗原吸收。与抗D介导的HDN相比，母体抗Jra效价与贫血的严重程度、胆红素水平或所需的任何干预措施均不相关。网织红细胞计数也未增加，这表明缺乏代偿性造血功能。总胆红素水平通常较低。直接抗球蛋白测试（DAT）在轻度影响和保守治疗的新生儿中大部分呈阳性，而在贫血的一半新生儿中则呈阴性。由于高效价抗Jra(1024)孕妇的血清并没有显示出对BFU-E和CFU-E有抑制作用，因此发病机制不可能是直接抑制（包括细胞凋亡）。在抗Jra介导的HDN中，发现新生红细胞为Jr(a-)，而在第3天天龄的新生儿，红细胞仅有一小部分Jr(a+)，在1个月时Jr(a+)与Jr(a-)相等，而全部转变为Jr(a+)需在出生后10个月。这种现象表明，通过对核酸（DNA和RNA）进行表观遗传修饰，可以使克隆摆脱Jr(a)免疫压力，而Jr(a+)克隆的恢复，需10个月。如果这种抗Jra高效价母亲所生的新生儿中抑制Jr(a+)细胞的现象是普遍存在的，那么这可能是为什么许多抗JraHDN病例的病情较轻的合理解释。
虽然这三种非经典的新生儿溶血的模式并不常见，但是对于我们理解IgG抗M、抗Ge、抗Kell的溶血，无法用经典HDN解释其临床表型和实验室特性，是十分有益的。特别是第三种克隆逃逸，之前已有学者发现，在肺癌环境下HLA特异性等位基因会丢失（McGranahan et al.,2017,Cell
171,1259-71）,而由抗CD38诱导的红细胞膜上CD38抗原的丢失(Harold C. Sullivan et al.,2017
Blood 129 (22): 3033–37.)。
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